James J. Driscoll, MD, PhD

Fungsi yang benar dari sistem kekebalan tubuh manusia tergantung pada kemampuannya untuk mengenali bahaya, seperti sel tumor, virus, dan bakteri. Para ilmuwan belajar bagaimana aktivasi imunoproteasome dapat mengatasi mekanisme yang melarikan diri dari sel -sel kanker dari respons imun. Imunoproteasom adalah mesin penggagalan protein berat molekul tinggi yang menandatangani protein abnormal yang dibuat oleh sel kanker, mengarahkan sistem kekebalan tubuh terhadapnya. Dr James Driscoll di rumah sakit universitas Cleveland Medical Center menggunakan molekul kecil yang baru untuk secara selektif meningkatkan aktivitas katalitik imunoproteasom, yang meningkatkan efek pembunuhan tumor (atau sitotoksik) dari sekelompok sel putih yang disebut sel-T. Temuan ini memberikan alasan yang kuat untuk mengembangkan terapi yang dipersonalisasi yang menargetkan imunoproteasom, untuk kanker dan kondisi yang dimediasi kekebalan lainnya.

Multiple myeloma adalah jenis kanker darah yang dimulai pada kelompok sel plasma identik, yang kemudian diperluas untuk membentuk populasi besar yang meningkat dalam tubuh. Sel -sel myeloma dapat bersembunyi dari sistem kekebalan tubuh, dan karenanya menahan perawatan yang menggunakan pertahanan tubuh sendiri. Perawatan ini termasuk obat imunomodulator (IMID) dan antibodi monoklonal yang mencegah sel tumor menggunakan jeda alami dalam aktivitas sel kekebalan tubuh untuk bersembunyi.

Sementara terapi sel-T seperti itu telah bekerja dengan baik di beberapa kanker, multiple myeloma sering lolos dari deteksi. Ini melakukan ini dengan mematikan bagian -bagian penting dari sistem yang biasanya membantu sistem kekebalan tubuh dalam menemukan kanker – termasuk protein alami yang menandai sel tumor ke sel kekebalan yang membunuh. Protein yang berbeda ini sering muncul dari mutasi genetik spesifik kanker, pemrosesan RNA abnormal, atau perubahan dalam bagaimana protein dimodifikasi.

Peran proteasom dan imunoproteasom dalam presentasi antigen

Proteasom adalah mesin di dalam sel kami yang membantu membersihkan protein yang rusak atau rusak dan mempertahankan homeostasis protein menjaga sel tetap sehat. Salah satu jenis proteasome yang sangat terspesialisasi, yang disebut imunoproteasome, dinyalakan selama proses peradangan dan penyakit. Imunoproteasomes bekerja secara berbeda dari yang lain, memecah protein dengan cara yang menghasilkan peptida antigenik kecil dan membantu sistem kekebalan tubuh mengenali sel-sel abnormal, seperti yang terinfeksi virus atau berubah kanker. Ini penting karena sel-sel kekebalan tubuh, terutama sel T sitotoksik yang disebut sel CD8+, tahu sel mana yang akan diserang dengan mendeteksi fragmen protein yang tidak biasa pada permukaan sel. Jadi, jika sel kanker tidak menunjukkan tanda -tanda peringatan ini, mereka dapat luput dari deteksi.

Dr Driscoll dan timnya sedang mengerjakan pendekatan baru untuk meningkatkan proses ini. Mereka menggunakan molekul seperti obat khusus untuk mengaktifkan imunoproteasom. Ini membantu sel kanker menunjukkan jumlah yang lebih besar, dan sinyal peringatan yang lebih bervariasi – juga dikenal sebagai antigen tumor – di permukaannya. Tujuannya adalah untuk memudahkan sistem kekebalan tubuh untuk mengenali dan menghancurkan sel -sel kanker yang mungkin tidak diketahui.

scientia.global/wp-content/uploads/AdobeStock_833964728-1024×614.jpeg” alt=”” width=”698″ height=”418″/>

Menargetkan penghindaran kekebalan tubuh di multiple myeloma

Pengobatan multiple myeloma sulit karena sel kanker dapat bersembunyi dari sistem kekebalan tubuh. Salah satu cara mereka melakukan ini adalah dengan mengurangi jumlah antigen tumor di permukaannya. Tanpa bendera atau rambu peringatan ini, perawatan yang bergantung pada sel-sel kekebalan tubuh, seperti inhibitor pos pemeriksaan imun dan sel-T yang diproduksi secara artifisial (disebut CAR-T, atau sel reseptor antigen chimeric) kurang efektif.

Tim peneliti yang dipimpin oleh Dr Driscoll menemukan bahwa secara farmakologis menyalakan imunoproteasom dapat membantu memperbaiki masalah ini. Bertindak seperti unit daur ulang di dalam sel, imunoproteasom memecah protein menjadi potongan -potongan kecil, memungkinkan fragmen ini digunakan untuk mengingatkan sel kekebalan tubuh. Dengan meningkatkan proses ini, para peneliti berharap dapat membantu sel myeloma menampilkan lebih banyak tanda peringatan permukaan untuk sel -sel kekebalan untuk dilihat, dan ditindaklanjuti. Hasil mereka juga menunjukkan bahwa mengaktifkan imunoproteasome membantu mengungkap sinyal kanker baru atau tersembunyi (disebut neoantigens), yang sebelumnya dilewatkan oleh sistem kekebalan tubuh.

Mengungkap neoantigen membuatnya lebih mudah bagi sel-T untuk mengenali dan menghancurkan sel-sel kanker. Efek ini terlihat pada sel myeloma yang ditanam laboratorium dan juga pada model hewan yang dibuat menggunakan sel kanker pasien nyata. Perawatan ini menggunakan sel -sel kanker yang membunuh lebih efektif, dan tanpa menyebabkan efek samping yang berbahaya, menunjukkan bahwa pendekatan ini dapat menawarkan cara yang lebih aman dan lebih kuat untuk mengobati multiple myeloma di masa depan.

Aktivator imunoproteasome

Untuk menemukan cara baru untuk membantu sistem kekebalan mengenali dan melawan kanker, Dr Driscoll dan timnya menguji lebih dari 9.000 senyawa kecil seperti obat. Mereka menemukan bahwa molekul timbal, yang dirancang senyawa A, meningkatkan bagian penting dari imunoproteasom yang disebut subunit katalitik β5i, tanpa merusak sel -sel sehat. Menggunakan analisis protein canggih, tim menemukan bahwa senyawa A karya -karya dengan melampirkan ke bagian tertentu dari proteasome (disebut PSMA1) dan membantunya berinteraksi dengan dua protein pembantu (PA28α dan PA28β). Interaksi ini sangat penting, seperti yang dikonfirmasi oleh percobaan di mana menghalangi aktivitas salah satu dari ketiga protein ini berhenti senyawa A dari bekerja.

Tes lebih lanjut menunjukkan bahwa pengobatan dengan senyawa sangat meningkatkan jumlah dan variasi neoantigen yang disajikan pada sel tumor pasien myeloma, dengan beberapa meningkat lebih dari 100 kali. Tim juga melihat cara lain untuk meningkatkan sistem ini, dengan memblokir protein yang disebut histone deacetylase 6 atau HDAC6, menggunakan obat -obatan seperti tubastatin A. Obat -obatan ini mengaktifkan proteasome melalui rute yang berbeda, tetapi meningkatkan visibilitas kekebalan dengan cara yang sama. Hasil ini mendukung gagasan bahwa meningkatkan imunoproteasome dapat membuat sel kanker lebih mudah dideteksi dan dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh – menawarkan strategi baru yang menjanjikan dalam imunoterapi kanker.

Mekanisme meningkatkan presentasi neoantigen dan pembunuhan sel-T

Dr Driscoll dan timnya juga menjelajahi inhibitor HDAC6, sebuah enzim yang menghilangkan molekul karbon tertentu dari protein, yang mempengaruhi fungsinya. Dalam kedua garis sel tumor dan model tikus multiple myeloma, pengobatan dengan obat penghambat senyawa A atau HDAC6 menghasilkan peningkatan jumlah dan variasi antigen pada permukaan sel. Sel-sel tumor yang diobati dengan senyawa A sebelum ditanamkan ke dalam tikus tumbuh menjadi tumor yang lebih kecil, terutama bila dikombinasikan dengan terapi sel-T, dan manfaat serupa terlihat dengan inhibitor HDAC6.

Menariknya, ketika sel -sel kekebalan ditambahkan ke sel -sel kanker yang diobati ini, aktivitas sitotoksik meningkat lebih lanjut, terlepas dari apakah sel -sel kekebalan berasal dari individu yang sama (autologous) atau orang yang berbeda (alogenik). Yang penting, pengobatan ini tidak menghasilkan peningkatan mekanisme pertahanan sel kanker, yang dapat muncul selama beberapa perawatan. Sel-sel kanker sering kali melakukan serangan balik dengan peningkatan produksi PD-L1, molekul yang dapat mematikan sel-sel kekebalan tubuh. Namun, sebagai akibat dari perilaku sel tumor yang stabil dalam percobaan ini, sel -sel tumor menjadi lebih terlihat oleh sistem kekebalan tubuh tanpa membuatnya lebih sulit diobati. Temuan ini mengkonfirmasi bahwa imunoproteasome memainkan peran penting dalam membantu sistem kekebalan mengenali kanker, dan bisa menjadi kunci untuk meningkatkan terapi sel T alami dan rekayasa.

Implikasi terapi untuk imunoterapi kanker dan strategi kombinasi

Implikasi dari pekerjaan ini meluas di seluruh lanskap imunoterapi kanker, dengan implikasi luas untuk bagaimana kami mengobati kanker hematologis dan tumor padat, menggunakan sistem kekebalan tubuh pada populasi dewasa dan anak. Obat -obatan yang mengaktifkan imunoproteasome, seperti senyawa A, membantu sel kanker menjadi lebih terlihat oleh sistem kekebalan tubuh. Ini dapat meningkatkan cara kerja beberapa perawatan pada pasien yang belum menanggapi terapi standar. Salah satu temuan yang paling menarik adalah bahwa obat -obatan ini membantu mengungkap kedua penanda kanker bersama (ditemukan pada banyak pasien) dan penanda unik (khusus untuk masing -masing individu). Ini membuat mereka menjadi alat yang menjanjikan untuk vaksin kanker yang dipersonalisasi dan terapi lanjut, yang melatih sel kekebalan tubuh untuk menargetkan kanker secara lebih tepat-seperti terapi reseptor sel-T dan engagers sel-T yang bispecific (BITE), yang membawa sel-sel kekebalan langsung ke sel kanker.

Studi ini juga membuka pintu untuk perawatan kombinasi yang kuat. Misalnya, pemasangan senyawa A dengan inhibitor pos pemeriksaan (seperti terapi anti-PD-L1) dapat membantu dalam kasus di mana sel-sel kanker bersembunyi dengan tidak menunjukkan sinyal peringatan yang cukup. Inhibitor HDAC6, yang sudah diuji dalam uji klinis, juga dapat meningkatkan respons imun dengan cara yang berbeda – dengan mengubah bagaimana gen kanker diekspresikan dan membantu menunjukkan lebih banyak sinyal peringatan.

Secara keseluruhan, pendekatan ini mendukung pergeseran menuju onkologi presisi – menyesuaikan perawatan dengan biologi kanker unik setiap pasien dan identitas genetik. Mengaktifkan tindakan imunoproteasome seperti menaikkan volume pada radar sistem kekebalan tubuh, membantunya mendeteksi tumor yang sebelumnya tersembunyi atau tahan. Ini menawarkan harapan baru untuk kanker yang sulit diobati yang pernah dianggap tidak terlihat oleh sistem kekebalan tubuh. Hasilnya juga memperkuat kebutuhan untuk pengembangan biomarker yang kuat, terutama di sekitar ekspresi subunit imunoproteasome, sebagai alat prediktif untuk memandu seleksi terapi untuk pasien dan memantau respons.

Arah Masa Depan dan Penelitian Terjemahan

Dr Driscoll dan timnya telah membuat terobosan penting dalam penelitian kanker dengan menunjukkan bahwa menyalakan imunoproteasome dapat membantu tubuh dengan lebih mengenali dan menyerang kanker. Dengan menggunakan kedua obat baru (seperti senyawa A) dan obat -obatan yang ada (seperti inhibitor HDAC6), mereka telah menetapkan dua mekanisme yang meningkatkan bagaimana sel kanker menunjukkan sinyal peringatan ke sistem kekebalan tubuh. Ini meningkatkan kemanjuran terapi kekebalan saat ini, seperti perawatan sel-T.

Penelitian mereka membuka pintu ke beberapa arah masa depan yang menarik. Untuk membawa senyawa A ke dalam penggunaan klinis, para ilmuwan pertama -tama perlu menguji bagaimana obat tersebut berperilaku dalam tubuh dan apakah itu aman. Ini mungkin bekerja paling baik jika dikombinasikan dengan terapi kekebalan lainnya. Mereka juga berencana untuk mencari penanda biologis yang dapat memprediksi siapa yang paling menguntungkan – misalnya, protein spesifik atau jumlah neoantigen pada sel tumor. Strategi ini juga bisa berguna dalam mengobati kanker lain, terutama yang lebih sulit untuk dideteksi oleh sistem kekebalan tubuh. Di luar kanker, bahkan mungkin berlaku untuk penyakit seperti infeksi atau kondisi neurodegeneratif, di mana pengenalan kekebalan adalah kuncinya.

Seiring meningkatnya teknologi – terutama alat yang membantu para ilmuwan memetakan respons imun – perawatan dapat menjadi lebih disesuaikan untuk setiap pasien. Penelitian ini menyoroti imunoproteasome bukan hanya sebagai alat seluler, tetapi sebagai target yang kuat untuk terapi, yang dapat membantu membentuk kembali bagaimana kita mengobati kanker dan mungkin penyakit kekebalan tubuh yang serius lainnya.